肝细胞癌（HCC）是全球最普遍的原发性肝癌，其中慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是主要诱因之一。尽管经过抗病毒治疗如核苷（酸）类似物（NAs）能够有效抑制HBV复制，并降低HCC风险，但部分患者在长期治疗后仍可能发展为HCC。因此，寻找新的预防策略显得尤为重要。近年来，代谢物作为信号分子的作用受到越来越多的关注。研究发现，代谢物能够调节细胞生物行为，包括肿瘤的发生与发展。长链酰基肉碱（LCACs）是一类重要的代谢物，参与脂肪酸的β-氧化过程。然而，LCACs在HCC发展的作用仍不明确。

2025年1月10日，南方医科大学南方医院孙剑与侯金林团队，以及中科院生物物理研究所卜鹏程团队，在《Acta Pharmaceutica Sinica B》上发表了论文，题为：“长链酰基肉碱缺乏促进肝癌发生”。通过大规模前瞻性队列研究，揭示了基线血浆中LCACs水平与HCC风险之间的关系。研究表明，LCACs的缺乏是慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受抗病毒后发展为HCC的一个驱动因素，为改善CHB患者的预后提供了新的治疗靶点。

研究材料

研究使用了接受NAs治疗并完全抑制病毒（HBVDNA<20 IU/mL）的CHB患者的血浆样本，包含发展为HCC的患者和未发展为HCC的患者，各76名，共计152例。研究还涉及HCC细胞系、裸鼠异种移植模型以及原位肝细胞癌模型。

技术路线

本研究的技术路线包括以下几个步骤：

1. 使用患者基线血浆培养肝癌细胞模型并进行RNA测序。
2. 通过非靶代谢组学阐述两组患者基线血浆代谢特征的差异。
3. 通过体外和体内实验探索LCACs在生理浓度下的抗肿瘤效果。
4. 利用代谢流技术解析LCACs的抗肿瘤代谢途径。
5. 挖掘下游机制，表明LCACs通过调节H3组蛋白乙酰化抑制肝癌发生。

研究结果

研究结果显示：基线血浆对HCC细胞增殖有显著影响。研究招募了3368名CHB患者，在经过435个月的随访后，共98名患者发展为HCC。在排除了相关因素后，最终有76名HCC患者与76名非HCC患者参与了研究。使用这两组患者的基线血浆培养的HCC细胞显示，HCC患者的基线血浆能促进细胞增殖和克隆形成，而基因集富集分析（GSEA）表明，这一组血浆诱导了与细胞周期进展相关基因的表达。这表明，在随访期间发展为HCC的患者基线血浆具有促进HCC细胞生长的特性。

此外，研究发现LCACs与HCC风险呈负相关。通过非靶向代谢组学解析患者血浆样本，发现多种长链酰基肉碱在HCC患者组显著下调。靶向代谢确认了HCC患者基线血浆中LCACs水平的显著降低，LCACs水平与肝硬化和总胆红素呈正相关，而与白蛋白呈负相关。此外，Kaplan-Meier生存分析显示，LCACs水平与HCC风险负相关。

进一步研究表明，LCACs在生理浓度下具备抗肿瘤效果。研究者将不同的HCC细胞系暴露于LCACs中，结果发现LCACs能够抑制HCC细胞增殖并显著减少其克隆形成能力。体内模型结果也证实了LCAC-16:0能显著抑制肿瘤生长且未表现出明显毒性。

此外，LCACs的抗肿瘤作用依赖于其代谢途径。实验结果显示，LCAC-16:0的处理显著增加了Huh7细胞中LCAC-16:0和乙酰辅酶A的水平。利用代谢流技术的标记实验证实LCAC-16:0被转化为乙酰辅酶A。抑制相关酶则消除了LCAC-16:0的抗增殖效果，凸显了其代谢的重要性。

最后，研究揭示了LCACs通过调节组蛋白H3的乙酰化来抑制HCC的机制。研究发现LCAC-16:0显著增加了HCC细胞中H3K14的乙酰化水平。抑制酶活性或使用相关抑制剂后，这一抗增殖效果被消除，表明LCACs通过调节组蛋白乙酰化发挥抗肿瘤作用。这些发现强调了LCACs在HCC预防和治疗中的潜能。

总结

该研究揭示了长链酰基肉碱在慢性乙型肝炎患者中抑制HCC发展的重要作用。研究指出，LCACs在HCC患者的基线血浆中含量较低且与HCC风险呈负相关。通过体外与体内实验，LCACs显示出显著的抗肿瘤活性，促进细胞内乙酰辅酶A水平，提高组蛋白H3K14的乙酰化，最终激活KLF6/p21通路以抑制HCC细胞增殖。这为LCACs在HCC预防及治疗中的潜在应用提供了理论基础，也展现了[MILE米乐]作为天然代谢物在临床应用中的重要前景。

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